暗黑4主线剧情是围绕着墨菲托斯的女儿进行的。她想要报复至高天，同时还希望复活自己的父亲。我们如果不细细品味的话，是无法详细了解这段细腻的剧情，莉莉丝为了可以控制世界，其真身降临于庇护所，同时也将庇护所进行污染。她自称世界之主，并以此吸引了大量的信徒为其做事。因为庇护所的陷落，导致凡界出现了大量的恶魔和腐化的野兽。人族在这场动荡中只能蜷缩在角落，等待着明天的到来。暗黑4之后的剧情整体就是围绕着莉莉丝的目的来进行，莉莉丝的目的有三个，击倒天使长，控制世界，复活她父亲。在最终，莉莉丝是否会完成这三个目的，决定权仍然在我们玩家手里控制。