付晶晶
2021年9月1日，Merz制药集团的RADIESSE®（+）含利多卡因的注射式面部填充材料（以下简称RADIESSE®（+））获得FDA批准（编号P050052/S129）。其适用范围包括：①皮下植入，以矫正中度至重度面部皱纹和皱褶，如鼻唇沟皱褶；②深度注射（真皮下和/或骨膜上），用于软组织增强，以改善21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失。该产品禁止用于有过敏史或存在对多种物质严重过敏的患者；不得用于对任何已知成分过敏的患者；不适用于已知对利多卡因或酰胺类麻醉剂过敏的患者；禁止用于出血性疾病患者。
RADIESSE®（+）是一种不透明、无菌、无源、半固态、粘性植入物，其主要成分为合成羟基磷灰石钙（粒径范围为25～45微米），其悬浮在由甘油、羧甲基纤维素钠、氯化钠、0.3%盐酸利多卡因和无菌注射用水组成的凝胶载体中。每一支RADIESSE®（+）注射液有1.5ml，并配有外径25G内径27G的针头。
RADIESSE®注射式填充物于2006年12月22日首次获得FDA批准（编号P050052），2015年1月30日RADIESSE®（+）首次获得美国FDA批准（P050052/S052），随后在57个国家注册。该产品目前在世界范围销售，包括欧洲、加拿大、南美和亚洲。本次的申报资料为RADIESSE®（+）补充了临床数据，以使得新的适应症获得批准，即验证RADIESSE®（+）用于改善21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失进行深度注射（真皮下和/或骨膜上）时的安全性和有效性。
该临床试验为一项为期60周的前瞻性、多中心、随机对照研究，于2018年8月6日至2020年1月22日在美国的15个研究机构开展治疗。共有219名患者入组，180名符合入排标准的患者随机分配（2:1）至试验组（123例）或对照组（57例）。对照组患者采用延期治疗的方式设置。即，对照组患者入组后不进行干预只进行随访，直到第12周收集到主要评价指标后才接受RADIESSE®（+）干预。
如果需要，患者可以在首次注射后4周内进行按摩治疗。在完成12周的主要终点评估后，对照组患者才能接受治疗。所有患者在接受治疗后进行48周的随访，此时只有试验组患者才有资格接受再治疗。再治疗的患者不再进行按摩治疗。对于再治疗的患者延长12周的随访，访视点为再治疗后48小时、第50周和第60周。所有患者均于第60周退出研究。
随机分为试验组的患者在右下颌和左下颌线接受首次RADIESSE®（+）注射，并在第4周评估单侧或双侧下颌线或双侧下颌线是否需要按摩治疗。试验组患者在第12周返回医院进行初步疗效评估。试验组患者允许在第48周接受RADIESSE®（+）再治疗。此外，试验组的患者在50周（如果他们接受了再治疗）和初次治疗后60周返回医院进行随访。
随机分为对照组的患者在第12周完成主要终点评估之前不接受治疗；随后，12周时接受RADIESSE®（+）治疗，并在第4周进行按摩治疗评估。如果进行按摩治疗还要在第18周再进行访视。对照组的患者还要在24周、36周、48周、60周进行随访。对照组患者不允许接受再治疗。
本次临床试验主要安全性评价指标为下颌功能损害问卷、不良事件（AE）和并发症，患者在每次治疗后28天内报告常见治疗反应（CTR）。主要有效性终点是在第12周根据Merz下颌线评估量表（MJAS）比较试验组和未治疗对照组的有效率，该量表由评价者进行盲法评估。Merz下颌线评估量表（MJAS）评分范围为0级（无）至4级（极端）。第12周的次要疗效终点还包括对下面部和下颌线FACE-Q™满意度评分以及全球美学改善量表（GAIS）评分。
本次临床试验有效率定义为：与基线相比，患者MJAS评分提升至少1个等级的比率。如果第12周时试验组中至少50%的患者有效，且试验组的有效率在统计学上显著高于未治疗对照组，则证明RADIESSE®（+）有效。
最终共有97.2%（175/180）患者接受治疗。最终有94.4%的患者（170/180；试验组117人和对照组53人）完成了第12周的主要终点访视，77.2%的患者（139/180；试验组94人和对照组45人）完成了60周的研究。
在175名接受治疗的患者中，42.9%（75/175）报告了不良事件（AE）。治疗中出现的不良事件（TEAE）定义为发病日期在初次治疗日期当天或之后的不良事件。总体而言，19.4%（34/175）的患者出现与RADIESSE®（+）相关的TEAE，24.0%（42/175）的患者出现与注射手术相关的TEAE。最常见的TEAE包括注射部位肿块、注射部位瘀伤和注射部位疼痛。大多数与治疗相关的TEAE是轻微的，并且没有后遗症。只有1名受试者患有严重的治疗相关TEAE：注射部位瘀伤（1例，持续16天）和注射部位水肿（1例，持续16天）。最常见的CTR是肿胀、僵硬、肿块/隆起以及触诊时的不适/疼痛。未报告与治疗相关的严重不良事件（SAE），也未报告使用RADIESSE®（+）的非预期不良事件。按注射仪器（套管与针头）、Fitzpatrick皮肤类型（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）对患者进行分层时，未观察到安全性差异。
与未经治疗的对照组相比，RADIESSE®（+）在临床和统计学上显著改善了下颌线轮廓。试验组在第12周的治疗有效率为75.6%（93/123），超过了50%的目标值（p＜0.0001），而对照组的治疗有效率为8.8%（5/57）。两组有效率之间的差异具有统计学意义（p＜0.0001），表明其优于未经治疗的对照组，达到预先规定的主要终点。在试验组中，下面部和下颌线的FACE-Q™满意度的平均值（标准差；SD）从基线检查时的21.5（18.9）增加到第12周时的75.2（22.3），治疗前后差值的平均值（SD）为53.9（25.7），其95%置信区间（CI）为（49.2，58.7）。所有受试者的研究者GAIS评分（115/116；99.1%）和受试者自我GAIS评分（109/116；94.0%）均有所改善。对注射仪器（套管与针头）、Fitzpatrick皮肤类型（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）亚组分析，结果表明第12周的MJAS有效率、FACE-Q™满意度和GAIS评分的结果均有整体提升。对受试者的感知年龄进行评价，与基线检查时相比，试验组患者在第12周时看起来平均年轻2.9岁。另外，研究发现将RADIESSE®（+）注射到下颌线时，其持续效果长达48周。
作为一种医疗器械，RADIESSE®（+）并不代表真正的新技术，因为这种羟基磷灰石钙（含或不含利多卡因）产品目前已获得FDA批准，是可用于成人面部皱纹和褶皱的非必需美容用品。无论是临床试验还是全球上市后数据都没有发现任何与下颌线适应症相关的新的特定风险。综上所述，鉴于上述信息，数据支持21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失的改善，可能的益处大于可能的风险。
点评：该临床试验最有特色的是对照方式的设置，它采用了延期治疗对照。采用该对照方式会使得对照组与试验组在同期形成了空白对照，而该空白对照在伦理上又相对容易接受，这种方式值得我们学习借鉴。
2021年9月1日，Merz制药集团的RADIESSE®（+）含利多卡因的注射式面部填充材料（以下简称RADIESSE®（+））获得FDA批准（编号P050052/S129）。其适用范围包括：①皮下植入，以矫正中度至重度面部皱纹和皱褶，如鼻唇沟皱褶；②深度注射（真皮下和/或骨膜上），用于软组织增强，以改善21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失。该产品禁止用于有过敏史或存在对多种物质严重过敏的患者；不得用于对任何已知成分过敏的患者；不适用于已知对利多卡因或酰胺类麻醉剂过敏的患者；禁止用于出血性疾病患者。
RADIESSE®（+）是一种不透明、无菌、无源、半固态、粘性植入物，其主要成分为合成羟基磷灰石钙（粒径范围为25～45微米），其悬浮在由甘油、羧甲基纤维素钠、氯化钠、0.3%盐酸利多卡因和无菌注射用水组成的凝胶载体中。每一支RADIESSE®（+）注射液有1.5ml，并配有外径25G内径27G的针头。
RADIESSE®注射式填充物于2006年12月22日首次获得FDA批准（编号P050052），2015年1月30日RADIESSE®（+）首次获得美国FDA批准（P050052/S052），随后在57个国家注册。该产品目前在世界范围销售，包括欧洲、加拿大、南美和亚洲。本次的申报资料为RADIESSE®（+）补充了临床数据，以使得新的适应症获得批准，即验证RADIESSE®（+）用于改善21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失进行深度注射（真皮下和/或骨膜上）时的安全性和有效性。
该临床试验为一项为期60周的前瞻性、多中心、随机对照研究，于2018年8月6日至2020年1月22日在美国的15个研究机构开展治疗。共有219名患者入组，180名符合入排标准的患者随机分配（2:1）至试验组（123例）或对照组（57例）。对照组患者采用延期治疗的方式设置。即，对照组患者入组后不进行干预只进行随访，直到第12周收集到主要评价指标后才接受RADIESSE®（+）干预。
如果需要，患者可以在首次注射后4周内进行按摩治疗。在完成12周的主要终点评估后，对照组患者才能接受治疗。所有患者在接受治疗后进行48周的随访，此时只有试验组患者才有资格接受再治疗。再治疗的患者不再进行按摩治疗。对于再治疗的患者延长12周的随访，访视点为再治疗后48小时、第50周和第60周。所有患者均于第60周退出研究。
随机分为试验组的患者在右下颌和左下颌线接受首次RADIESSE®（+）注射，并在第4周评估单侧或双侧下颌线或双侧下颌线是否需要按摩治疗。试验组患者在第12周返回医院进行初步疗效评估。试验组患者允许在第48周接受RADIESSE®（+）再治疗。此外，试验组的患者在50周（如果他们接受了再治疗）和初次治疗后60周返回医院进行随访。
随机分为对照组的患者在第12周完成主要终点评估之前不接受治疗；随后，12周时接受RADIESSE®（+）治疗，并在第4周进行按摩治疗评估。如果进行按摩治疗还要在第18周再进行访视。对照组的患者还要在24周、36周、48周、60周进行随访。对照组患者不允许接受再治疗。
本次临床试验主要安全性评价指标为下颌功能损害问卷、不良事件（AE）和并发症，患者在每次治疗后28天内报告常见治疗反应（CTR）。主要有效性终点是在第12周根据Merz下颌线评估量表（MJAS）比较试验组和未治疗对照组的有效率，该量表由评价者进行盲法评估。Merz下颌线评估量表（MJAS）评分范围为0级（无）至4级（极端）。第12周的次要疗效终点还包括对下面部和下颌线FACE-Q™满意度评分以及全球美学改善量表（GAIS）评分。
本次临床试验有效率定义为：与基线相比，患者MJAS评分提升至少1个等级的比率。如果第12周时试验组中至少50%的患者有效，且试验组的有效率在统计学上显著高于未治疗对照组，则证明RADIESSE®（+）有效。
最终共有97.2%（175/180）患者接受治疗。最终有94.4%的患者（170/180；试验组117人和对照组53人）完成了第12周的主要终点访视，77.2%的患者（139/180；试验组94人和对照组45人）完成了60周的研究。
在175名接受治疗的患者中，42.9%（75/175）报告了不良事件（AE）。治疗中出现的不良事件（TEAE）定义为发病日期在初次治疗日期当天或之后的不良事件。总体而言，19.4%（34/175）的患者出现与RADIESSE®（+）相关的TEAE，24.0%（42/175）的患者出现与注射手术相关的TEAE。最常见的TEAE包括注射部位肿块、注射部位瘀伤和注射部位疼痛。大多数与治疗相关的TEAE是轻微的，并且没有后遗症。只有1名受试者患有严重的治疗相关TEAE：注射部位瘀伤（1例，持续16天）和注射部位水肿（1例，持续16天）。最常见的CTR是肿胀、僵硬、肿块/隆起以及触诊时的不适/疼痛。未报告与治疗相关的严重不良事件（SAE），也未报告使用RADIESSE®（+）的非预期不良事件。按注射仪器（套管与针头）、Fitzpatrick皮肤类型（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）对患者进行分层时，未观察到安全性差异。
与未经治疗的对照组相比，RADIESSE®（+）在临床和统计学上显著改善了下颌线轮廓。试验组在第12周的治疗有效率为75.6%（93/123），超过了50%的目标值（p＜0.0001），而对照组的治疗有效率为8.8%（5/57）。两组有效率之间的差异具有统计学意义（p＜0.0001），表明其优于未经治疗的对照组，达到预先规定的主要终点。在试验组中，下面部和下颌线的FACE-Q™满意度的平均值（标准差；SD）从基线检查时的21.5（18.9）增加到第12周时的75.2（22.3），治疗前后差值的平均值（SD）为53.9（25.7），其95%置信区间（CI）为（49.2，58.7）。所有受试者的研究者GAIS评分（115/116；99.1%）和受试者自我GAIS评分（109/116；94.0%）均有所改善。对注射仪器（套管与针头）、Fitzpatrick皮肤类型（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）亚组分析，结果表明第12周的MJAS有效率、FACE-Q™满意度和GAIS评分的结果均有整体提升。对受试者的感知年龄进行评价，与基线检查时相比，试验组患者在第12周时看起来平均年轻2.9岁。另外，研究发现将RADIESSE®（+）注射到下颌线时，其持续效果长达48周。
作为一种医疗器械，RADIESSE®（+）并不代表真正的新技术，因为这种羟基磷灰石钙（含或不含利多卡因）产品目前已获得FDA批准，是可用于成人面部皱纹和褶皱的非必需美容用品。无论是临床试验还是全球上市后数据都没有发现任何与下颌线适应症相关的新的特定风险。综上所述，鉴于上述信息，数据支持21岁以上成年人中重度下颌轮廓线缺失的改善，可能的益处大于可能的风险。
点评：该临床试验最有特色的是对照方式的设置，它采用了延期治疗对照。采用该对照方式会使得对照组与试验组在同期形成了空白对照，而该空白对照在伦理上又相对容易接受，这种方式值得我们学习借鉴。
