任何医学研究中，尤其以人（患者）为研究对象的临床试验中，因多种因素的影响，导致研究结果与客观实际不符合的情况，称为误差，可分为随机误差和系统误差。
随机误差（random error）没有固定方向且大小呈随机变化。主要来源于个体生物学变异、随机测量误差和抽样误差等，随机误差不可避免。
系统误差（systematic error）有明确的方向性、大小通常恒定，是由一些固定因素所致，如研究对象的选择不当、仪器未校正、试剂不统一、测量方法不规范以及来自于研究者和研究对象的主观因素等。系统误差可以通过周密的研究设计和测量过程标准化等加以控制和消除。
偏倚（bias）是指因研究设计、测量、资料分析及结果解释等临床试验各个环节中所发生的系列错误，导致研究结果系统性偏离真实值的情况。偏倚属于系统误差。
体外诊断试剂临床试验中常见的偏倚
1.入院率偏倚 当研究对象全部来自医院的住院或门诊病例时，可能因患有某种疾病或具有某种特征者入院机会较目标人群不同，而导致的一种偏倚。例如，体外诊断试剂以“阳性预测值”为评价指标时，当不同目标人群的患病率不同时，“阳性预测值”就不一致。此时临床试验所得到的“阳性预测值”并不能反映真实情况。如，用HIV临床试验的“阳性预测值”来解释在一般人群的应用。
2.现患-新病例偏倚 发生在研究对象全部或大部分为现患病例（老病例和新病例）时。现患病例与新病例相比，在病程、病情、病型等方面可能存在差异，可出现病例选择偏倚。例如，在进行用药相关性研究时老病例可以比新病例更容易对药物产生耐受性（比如，抗生素、抗肿瘤、精神类药物）。如果某体外诊断试剂用于检出人群中不同基因型（快代谢、慢代谢、中间型），此时入选的受试者为已经用药多年，且可能已经对药效产生耐受时，有可能得不到正确的结论。
3.剔除偏倚 指研究中剔除的样本较多，若直接剔除该部分人资料，仅用余下资料进行分析而带来的一种偏倚。如检测结果明显异常的样本常常被排除，而这些被排除的样本可能正是由于某些特定的原因导致异常结果。
4.医院选择偏倚 发生在选择临床试验医院时。根据目前的医疗器械临床试验法规，医疗器械临床试验需要在经备案的临床试验机构内开展，而现阶段绝大多数经备案的临床试验机构是三级甲等医院。当某体外诊断试剂是用于疾病的早期筛查或诊断时，选择在三甲医院开展临床试验会导致所入选的受试者疾病谱多为中晚期患者，由于中晚期患者的症状、体征、标志物等相比于早期患者可能会更佳显著，从而可能会使试剂的灵敏度和特异度被夸大。
5.回顾性样本偏倚 由于回顾性样本的纳入导致受检样本与真实世界的样本存在差异，进而导致试验结果不具有代表性。体外诊断试剂临床试验在某些情况下会使用回顾性样本，如用于罕见病诊断的试剂。在有限的样本数量中纳入这些罕见样本会使样本中的患病率与实际患病率有差别，进而导致与患病率相关的指标不具有参考性。此外，入选的罕见样本或回顾性样本可能都是很典型的受试者，非典型性受试者偏少，进而可能会使试剂的灵敏度和特异度被夸大。
6.样本保存偏倚 样本保存时限和条件可能对检测结果产生影响。临床试验过程中部分收集的样本可能由于条件所限无法立即检测，或纳入了回顾性样本，就需要对样本进行保存。样本在保存过程中可以会随着时间的变化而发现改变。比如，用于血气或血糖分析的体外诊断试剂。如果样本需要保存，需要对其保存期内的稳定性进行评价，以评估可以的偏倚。
7.盲法偏倚 因操作者和检测结果的评价者知晓受试者的疾病诊断或对比试剂检测结果等信息而引入偏倚。这种偏倚常见于诊断结果需要主观判断，如以病理切片分析判断结果，需要根据临床诊断进行肿瘤分期等。体外诊断试剂的比较研究试验中应对受试者样本设盲以避免影响。
8.非同步检测偏倚 因试验用体外诊断试剂检测与临床参考标准的判断或对比试剂检测不同步导致疾病进程不同或样本保存时间差异较大而造成临床试验结论偏离真值。这种偏倚常见于待检测物质或症状会快速变化的情况，比如血气分析、急性疾病的诊断。
9.受试者代表性偏倚 因受试人群与自然状态下的目标人群有差别而造成临床试验结论偏离真值。该偏倚是体外诊断试剂临床试验中最为常见，也是最为严重的偏倚。当受试人群不具有代表性是，其灵敏度、特异度、符合率等指标都有可能不具有可信度，多数情况下这种偏倚会夸大评价指标。最常见的情况是，阳性患者过于典型
10.操作偏倚 因操作因素导致出现不同中心间的检测过程出现问题而造成临床试验结论偏离真值。这类偏倚常见于新研发的仪器或操作需要较多的人工操作。比如，细菌/病毒培养等。临床试验前应对研究者进行统一培训，或者考虑第三方检测。
11.采样偏倚 在采样过程中出现的可能影响检测结果的偏倚。如，需要用咽拭子对口咽部的分泌物进行采集，但由于口咽部分泌物浓度会随采集次数而不断下降，从而可能导致前后两次采集的检测结果不一致。此时可针对每位受试者进行两次样本采集，并分别进行试验用体外诊断试剂和对比试剂的检测，两次采集样本的顺序应遵循随机原则。
12.领先时间偏值 由体外诊断试剂发现的病例均处于临床前期。领先时间是指通过体外诊断试剂试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前作出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上，领先时间就是从体外诊断试剂试验发现到临床诊断发现所能赢得的时间。体外诊断试剂试验的价值和意义就在于在这段赢得的时间里对病人作出有效的处理。领先时间改变疾病发展自然史的具体状况因不同的病种和不同的病例而有差异。领先时间偏倚是指体外诊断试剂试验诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因体外诊断试剂而延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际是体外诊断试剂导致诊断时间提前所致的偏倚。这种偏倚常见于没有特效治疗手段的慢性疾病，比如阿尔茨海默病。目前该病还没有明确的治疗手段（虽然有相关药物上市，但疗效还未最终肯定），即使受试者被提前发现也不能阻止其疾病的进展。
图 4 领先时间偏倚示意图
13.病程长短偏倚 一些恶性程度低的肿瘤病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤病人的临床前期较短。因此，前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象。
图 5 病程长短偏倚示意图
14.志愿者偏倚 筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好。如参加筛检者可能因文化水平、卫生保健知识水平较高，平时比较注重健康问题，对吸烟、饮酒等不良生活习惯较为注意，对身体出现的异常症状也较为警惕，有较好的医疗依从性，这些都会对今后的存活率产生影响，从而引起偏倚。在需要进行长期临床随访的体外诊断试验中，这种偏倚会更明显。
诊断试验最为严重的偏倚就是“受试者代表性偏倚”，从目前的实践看，这种偏倚只能尽可能降低。受制于试验条件，这种偏倚无法完全避免。如果想了解某体外诊断试剂的真实情况，在普通人群中开展的真实世界研究才是最可信的。
以上是我对体外诊断试剂临床试验可能存在的偏倚的认识，欢迎讨论。其实诊断类临床试验也可以借鉴这篇文章。
一家之言 正确看待 合理采纳 理性发声 非喜勿喷 请勿中伤
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随机误差（random error）没有固定方向且大小呈随机变化。主要来源于个体生物学变异、随机测量误差和抽样误差等，随机误差不可避免。
系统误差（systematic error）有明确的方向性、大小通常恒定，是由一些固定因素所致，如研究对象的选择不当、仪器未校正、试剂不统一、测量方法不规范以及来自于研究者和研究对象的主观因素等。系统误差可以通过周密的研究设计和测量过程标准化等加以控制和消除。
偏倚（bias）是指因研究设计、测量、资料分析及结果解释等临床试验各个环节中所发生的系列错误，导致研究结果系统性偏离真实值的情况。偏倚属于系统误差。
体外诊断试剂临床试验中常见的偏倚
1.入院率偏倚 当研究对象全部来自医院的住院或门诊病例时，可能因患有某种疾病或具有某种特征者入院机会较目标人群不同，而导致的一种偏倚。例如，体外诊断试剂以“阳性预测值”为评价指标时，当不同目标人群的患病率不同时，“阳性预测值”就不一致。此时临床试验所得到的“阳性预测值”并不能反映真实情况。如，用HIV临床试验的“阳性预测值”来解释在一般人群的应用。
2.现患-新病例偏倚 发生在研究对象全部或大部分为现患病例（老病例和新病例）时。现患病例与新病例相比，在病程、病情、病型等方面可能存在差异，可出现病例选择偏倚。例如，在进行用药相关性研究时老病例可以比新病例更容易对药物产生耐受性（比如，抗生素、抗肿瘤、精神类药物）。如果某体外诊断试剂用于检出人群中不同基因型（快代谢、慢代谢、中间型），此时入选的受试者为已经用药多年，且可能已经对药效产生耐受时，有可能得不到正确的结论。
3.剔除偏倚 指研究中剔除的样本较多，若直接剔除该部分人资料，仅用余下资料进行分析而带来的一种偏倚。如检测结果明显异常的样本常常被排除，而这些被排除的样本可能正是由于某些特定的原因导致异常结果。
4.医院选择偏倚 发生在选择临床试验医院时。根据目前的医疗器械临床试验法规，医疗器械临床试验需要在经备案的临床试验机构内开展，而现阶段绝大多数经备案的临床试验机构是三级甲等医院。当某体外诊断试剂是用于疾病的早期筛查或诊断时，选择在三甲医院开展临床试验会导致所入选的受试者疾病谱多为中晚期患者，由于中晚期患者的症状、体征、标志物等相比于早期患者可能会更佳显著，从而可能会使试剂的灵敏度和特异度被夸大。
5.回顾性样本偏倚 由于回顾性样本的纳入导致受检样本与真实世界的样本存在差异，进而导致试验结果不具有代表性。体外诊断试剂临床试验在某些情况下会使用回顾性样本，如用于罕见病诊断的试剂。在有限的样本数量中纳入这些罕见样本会使样本中的患病率与实际患病率有差别，进而导致与患病率相关的指标不具有参考性。此外，入选的罕见样本或回顾性样本可能都是很典型的受试者，非典型性受试者偏少，进而可能会使试剂的灵敏度和特异度被夸大。
6.样本保存偏倚 样本保存时限和条件可能对检测结果产生影响。临床试验过程中部分收集的样本可能由于条件所限无法立即检测，或纳入了回顾性样本，就需要对样本进行保存。样本在保存过程中可以会随着时间的变化而发现改变。比如，用于血气或血糖分析的体外诊断试剂。如果样本需要保存，需要对其保存期内的稳定性进行评价，以评估可以的偏倚。
7.盲法偏倚 因操作者和检测结果的评价者知晓受试者的疾病诊断或对比试剂检测结果等信息而引入偏倚。这种偏倚常见于诊断结果需要主观判断，如以病理切片分析判断结果，需要根据临床诊断进行肿瘤分期等。体外诊断试剂的比较研究试验中应对受试者样本设盲以避免影响。
8.非同步检测偏倚 因试验用体外诊断试剂检测与临床参考标准的判断或对比试剂检测不同步导致疾病进程不同或样本保存时间差异较大而造成临床试验结论偏离真值。这种偏倚常见于待检测物质或症状会快速变化的情况，比如血气分析、急性疾病的诊断。
9.受试者代表性偏倚 因受试人群与自然状态下的目标人群有差别而造成临床试验结论偏离真值。该偏倚是体外诊断试剂临床试验中最为常见，也是最为严重的偏倚。当受试人群不具有代表性是，其灵敏度、特异度、符合率等指标都有可能不具有可信度，多数情况下这种偏倚会夸大评价指标。最常见的情况是，阳性患者过于典型
10.操作偏倚 因操作因素导致出现不同中心间的检测过程出现问题而造成临床试验结论偏离真值。这类偏倚常见于新研发的仪器或操作需要较多的人工操作。比如，细菌/病毒培养等。临床试验前应对研究者进行统一培训，或者考虑第三方检测。
11.采样偏倚 在采样过程中出现的可能影响检测结果的偏倚。如，需要用咽拭子对口咽部的分泌物进行采集，但由于口咽部分泌物浓度会随采集次数而不断下降，从而可能导致前后两次采集的检测结果不一致。此时可针对每位受试者进行两次样本采集，并分别进行试验用体外诊断试剂和对比试剂的检测，两次采集样本的顺序应遵循随机原则。
12.领先时间偏值 由体外诊断试剂发现的病例均处于临床前期。领先时间是指通过体外诊断试剂试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前作出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上，领先时间就是从体外诊断试剂试验发现到临床诊断发现所能赢得的时间。体外诊断试剂试验的价值和意义就在于在这段赢得的时间里对病人作出有效的处理。领先时间改变疾病发展自然史的具体状况因不同的病种和不同的病例而有差异。领先时间偏倚是指体外诊断试剂试验诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因体外诊断试剂而延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际是体外诊断试剂导致诊断时间提前所致的偏倚。这种偏倚常见于没有特效治疗手段的慢性疾病，比如阿尔茨海默病。目前该病还没有明确的治疗手段（虽然有相关药物上市，但疗效还未最终肯定），即使受试者被提前发现也不能阻止其疾病的进展。
图 4 领先时间偏倚示意图
13.病程长短偏倚 一些恶性程度低的肿瘤病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤病人的临床前期较短。因此，前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象。
图 5 病程长短偏倚示意图
14.志愿者偏倚 筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好。如参加筛检者可能因文化水平、卫生保健知识水平较高，平时比较注重健康问题，对吸烟、饮酒等不良生活习惯较为注意，对身体出现的异常症状也较为警惕，有较好的医疗依从性，这些都会对今后的存活率产生影响，从而引起偏倚。在需要进行长期临床随访的体外诊断试验中，这种偏倚会更明显。
诊断试验最为严重的偏倚就是“受试者代表性偏倚”，从目前的实践看，这种偏倚只能尽可能降低。受制于试验条件，这种偏倚无法完全避免。如果想了解某体外诊断试剂的真实情况，在普通人群中开展的真实世界研究才是最可信的。
以上是我对体外诊断试剂临床试验可能存在的偏倚的认识，欢迎讨论。其实诊断类临床试验也可以借鉴这篇文章。
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