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【综述】高尿酸血症的现代进化与多重性作用 ——从炎症角度审视高尿酸血症
原创： 张玄娥 曲伸 中华内分泌代谢杂志
摘要 高尿酸血症与生活方式和社会发展紧密相关，高尿酸血症导致的代谢异常和痛风的危害及其与多种疾病的密切联系使尿酸的作用越来越受到临床重视。但在人类演变及发展的过程中，尿酸作为参与代谢的重要物质，在体内具有氧化、抗氧化、抗炎及维持神经、血管稳态等多重特性，这决定了高尿酸血症与临床疾病间具有错综复杂的联系和不同的分子生物学机制。尿酸对某些神经系统疾病的保护作用及对代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等的致病作用，体现了尿酸作用机制的多样性。因此，临床医师需要对高尿酸血症的遗传学特征、代谢特征及生物学活性有科学的认识，才能在临床中对高尿酸血症及其并发症进行合理有效的干预和治疗。本文从尿酸与炎症关系的角度，对近年来高尿酸血症的研究进展作一综述。
尿酸(uric acids，UA)是嘌呤代谢的产物，嘌呤是细胞脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)的重要组成部分，而DNA是人类起源和生长发育的生命密码。地球上生物体内形式多样的DNA碱基，在代谢过程中会产生大量的尿酸，这些尿酸从起源上具有重要的代谢使命。自然界中的尿酸是植物生命系统重要的氮源[1]，而灵长类动物和人类体内尿酸浓度是其他哺乳动物的3～10倍[2]。进化论的观点认为，灵长类动物和人体内适度尿酸的存留，有利于人类进化生存，是人类从爬行类动物到直立行走、维持血压稳定必不可少的成分之一。但现代社会生活方式的改变、营养过剩或营养失衡引起的尿酸体内堆积，导致机体代谢紊乱，给人类带来了一系列的临床问题。高尿酸血症会导致痛风、慢性肾脏疾病、肥胖、代谢综合征、冠心病等多种临床疾病，因此，成了过街老鼠，人人喊打。但高尿酸血症的成因，在临床上却各有所异。大部分高尿酸血症是遗传所致，而在此基础上的嘌呤摄入过多或尿酸排出障碍，会导致进一步的临床损害。另外，对于由于代谢性疾病(如肥胖，糖尿病)、药物、外界化学物质和器官功能障碍导致的继发性高尿酸血症在临床上也不容忽视。故对于高尿酸血症，我们需要从病因上进行鉴别诊断，才能合理有效干预和进行个体化管理。此外，尿酸的抗氧化、抗炎特征也不容忽视。临床上的高尿酸血症有时是机体为了对抗病理性刺激或慢性低度炎症引起的代偿性升高；而对部分中枢神经系统退行性变和神经炎性疾病而言，血尿酸水平升高有助于缓解病情并延缓疾病的进展[3]。到目前为止，尿酸对人类疾病的影响仍存争议，因此，尿酸的生理及病理作用再次成为近年来学术界研究的热点。

一、尿酸的来源及高尿酸进化论学说
尿酸来源于嘌呤代谢，人体内的嘌呤80%来源于内源性合成，20%来源于食物摄取。核酸和其他嘌呤类化合物，经代谢分解产生内源性嘌呤，加上食物中摄取的嘌呤，在人体内经一系列酶的作用，生成黄嘌呤和次黄嘌呤，再由黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸。环境中的尿酸是植物生命系统中重要的氮来源[1]，占其重量的33%，它在食物链中起到重要作用。而对大多数动物而言，其生命系统有更有效的能量来源，不依赖尿酸供能。尿酸排出体内的主要问题在于其水溶性差。鸟类、爬行动物和两栖动物以高耗能的方式，将尿酸以半固体形态从肠道排出，这有利于动物体内水的留存[1]。除灵长类以外的哺乳动物，其体内存在尿酸氧化酶，尿酸氧化酶可催化尿酸生成更易溶于水的尿囊素，通过肾脏排泄。这就是大部分哺乳动物不会患痛风的原因。在灵长类动物漫长的进化过程中，人、猩猩和长臂猿等人科动物尿酸氧化酶基因大约在1 000～2 200万年前失活，导致尿酸成为嘌呤代谢的终产物在体内集聚，肾脏成为重要的排泄途径。
进化论观点认为，尿酸氧化酶基因的失活是人类进化的选择。600～2 400万年前的古灵长类居住在亚热带森林，主要以水果为食，摄入的盐含量非常低，尿酸可帮助古灵长类在低盐环境中维持人体直立血压[4]，促进其直立行走能力的进化。同时，有研究表明哺乳动物在果糖存在的情况下，尿酸可以促进机体脂肪的积累[5]。始新世后期，全球气候逐渐变冷，古灵长类可获得的果实性食物逐渐减少。此时尿酸酶的失活使得其体内尿酸水平升高，促进古灵长类从果实中摄取的果糖在肝脏中转化成脂肪并储存下来，有助于其度过地球寒冷的食物匮乏期。
除此之外，有学者认为尿酸氧化酶基因的失活可弥补进化过程中灵长类动物合成抗坏血酸能力的丧失。抗坏血酸，即维生素C(vitamin C, VC)是一类强效的抗氧化剂。L-古洛糖酸内酯氧化酶(L-gulonolactone oxidase, GULO)是负责葡萄糖合成VC的最后一步催化酶。古灵长类由于VC摄入充足，GULO基因失活使机体不必耗费多余能量合成VC。始新世后期，古灵长类果实食物摄入减少，体内抗氧化物质不足。尿酸酶基因突变所致的尿酸水平升高，有效地补偿了古灵长类体内VC合成途径的缺失。另有13项随机临床试验(randomized controlled trial, RCT)的meta分析证实，补充维生素C的治疗可以显著降低血清尿酸水平[6]。另外，尿酸与咖啡因的化学结构类似，有研究认为尿酸可刺激大脑皮层的应激反应[7]，推测尿酸氧化酶基因失活与古灵长类智力进化有关。

二、高尿酸血症定义变迁、两性尿酸水平差异及原因
随着现代人类生存条件的改善、物质极大丰富，高尿酸血症不再成为人类赖以生存的优势，反而成为一种常见的临床代谢性疾病。2013年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》[8]提出，在正常嘌呤饮食状态下，两次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)，说明正常尿酸水平男女有别。2017年最新《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》将这一概念进行修正，将尿酸盐在血液中的饱和浓度420 μmol/L (7 mg/dl)，即尿酸盐结晶析出，沉积于关节腔或肾脏组织，引起痛风、肾结石和血管类疾病的界点，作为高尿酸血症的诊断标准。不论性别，非同日两次空腹血尿酸水平>420 μmol/L可诊断高尿酸血症。
但值得商榷的是，临床研究发现，高尿酸血症和痛风的发生在不同性别和人群中有所不同。《柳叶刀》曾报道原发性痛风男女患病率之比为20∶1，而原发性高尿酸血症男女患病率之比为2∶1，男性具有更高的尿酸水平和痛风发病风险。有趣的是，不仅血尿酸水平男女有别，高尿酸血症对内分泌系统的作用甚至也存在性别差异。刘瑶等[9]对68 056例山西人群大样本调查研究发现，血尿酸水平对不同性别甲状腺结节的发病率具有不同影响。高尿酸血症是女性甲状腺结节的促进因素之一，而男性高尿酸血症组甲状腺结节发病率反而降低。同样，我们对肥胖患者袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)后尿酸水平变化的前瞻性研究发现，LSG改善肥胖患者血尿酸水平且与脂肪分布改善相关。LSG对女性血尿酸水平改善显著大于男性，尿酸水平的下降在女性与内脏脂肪减少相关，而男性则与性相关脂肪的改善及睾酮水平变化密切联系[10]。性激素对两性尿酸水平差异具有一定影响。一方面雌激素是一种有效的促尿酸排泄剂；另一方面，睾酮可上调尿酸盐转运子1(Urater transporter1, URAT1)基因的活性，促使尿酸重吸收增加，血清尿酸升高，这可能是男性血尿酸水平高于女性的重要原因。因此，高尿酸血症在不同人群和性别中的干预仍待精准。

三、尿酸的氧化-抗氧化双重效应机制
尿酸对临床疾病的不同影响，主要在于其特殊的细胞内氧化和细胞外抗氧化的双重效应。尿酸是人体血液内最强效的抗氧化剂，超过一半的血浆抗氧化能力来自尿酸。在细胞外亲水条件下，尿酸清除活性自由基，抑制脂质过氧化，保护红细胞膜免受脂质过氧化反应及过氧化氢诱导的氧化损伤。同时，尿酸作为铁离子螯合剂，抑制铁催化的氧化，减少帕金森病(Parkinson′s disease, PD)患者氧化损伤，在神经系统疾病中起到防御作用。动物实验及临床研究中发现，尿酸的抗氧化活性，使其对皮肤病如天疱疮[11]，神经系统退行性疾病如多发性硬化症[12]等有保护作用。
另一方面，尿酸的抗氧化活性在细胞内亲脂环境中受到很大限制。在亲脂的环境下，尿酸不能打破脂质膜而失去抗氧化作用。有意思的是，在疏水环境中，尿酸将活性自由基清除为O2－时，还会产生其他活性自由基，如过氧硝酸盐(ONOO－)，这反而增加了氧化应激[13]，造成细胞氧化损伤。活性氧族(reactive oxygen species, ROS)产生增强是导致血管内皮功能障碍的主要因素，主要机制是氧化应激引起一氧化氮(nitric oxide, NO)生物利用度下降或下游信号通路障碍，从而影响血管张力，导致内皮功能障碍。ROS也会促使血管细胞增殖、迁移、产生炎症、细胞凋亡及细胞外基质的改变，这些与ROS相关的过程与心血管系统疾病和慢性炎症疾病的发生密切相关。这是高尿酸导致心血管系统疾病、代谢性疾病、痛风和慢性肾脏疾病的可能机制。

五、小结
尿酸独特的氧化-抗氧化双重特性，使其与临床疾病之间的关系错综复杂。高尿酸血症在脂肪细胞、血管平滑肌细胞及血管内皮细胞、胰岛β细胞、炎症细胞及肝细胞中的致炎症作用提示：尿酸可能作为一类新型的炎症因子，参与机体氧化应激、炎症及代谢过程。而高尿酸血症在细胞外的抗氧化特性及其表现出独特的神经系统保护作用，揭示我们对尿酸的研究应该进入一个更加深入的未知领域。尿酸在细胞内、细胞外作用的不同途径及其带来的差异效应，两性尿酸水平的差别及不同的临床效应，提示我们应该区别对待两性中高尿酸血症对疾病的临床影响。因为尿酸的双重特性，故其在体内的水平过高或过低均不合适。鉴于人类与较低哺乳动物之间尿酸盐遗传生物学和代谢的差异，在解释动物实验研究结果时我们更应谨慎，目前仍需要大型前瞻性临床研究了解尿酸在这些临床疾病中的重要作用和影响，以评估降尿酸治疗对相关疾病的获益与否，为高尿酸血症及其伴发疾病的治疗、预后评估提供准确、可靠的循证医学证据。

感谢分享，好好学习

比较玄😊，楼主辛苦了。

看完了，挺感兴趣的，谢谢分享

4楼是可以补维生素的意思吗

擦，看完了之后觉得尿酸高都有点自豪了，聪明不是

感谢分享，辛苦了！

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己看，有类似的再发。谢谢